一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

挪威诊断核算深入研究组的 van Zeijl 近期对脑瘤的（最初）特别设计疗程顺利进行了子系统流行患学，篇名发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有余人临死前于脑瘤，其发患率仍骤然增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患患者的 5 年生存环境率大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期患患者的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患患者，开刀仍是疗程的典范，但无论如何改进术式，不太有可能选用开刀都根本无法进一步提更高生存环境率，必须来使特别设计疗程手段。

子系统靶向疗程和特异持续性疗法已被属实有效，深入研究者链接了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除术脑瘤的就其 II/III 期诊断试验，以评核（最初）特别设计疗程对自愿性脑瘤的。

特别设计疗程

特别设计疗程的诊断试验主要集中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的患患者，部分诊断试验针对自愿性 II 期患患者或 IV 期患患者。疗程手段还包括治疗、特异持续性疗程、介导、制剂、抗击 CTLA-4 特异持续性加成、抗击 PD-1 特异持续性加成、BRAF 和 MEK 抗患毒（详述示意图 1）。

示意图 1 脑瘤子系统疗程的转型

1． 治疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往持续性脑瘤的标准疗程设计方案，中位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 特异持续性疗程

特异持续性疗法是通过应答患患者特异持续性子系统、增强特异持续性这样的话来反抗击癌症，应用期望很差。由于脑瘤是特异持续性原持续性不下于的癌症之一，近数十年该领域深入研究广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批准后可用特别设计疗程，2011 年开始特异持续性安全地抗患毒逐渐崛起，这些特异持续性疗法有更更高的加成率、更长的无患生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 介导

IFNa 疗程后期脑瘤的效果并未获取属实，FDA 批准后 IFNa 可用特别设计疗程是基于 1995 加拿大东部协作组的一项临床 试验（RCT），该试验表明更高口服 IFNa 并能缩减无复引发存环境（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对于较较小（n = 280）且深入研究表明抗患毒毒持续性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都没法属实 IFNa 能缩减远期无移往生存环境（DMFS）和 OS。

该抗患毒假定非议的另一个原因就是其相当严重的毒持续性功用相当严重降低了患患者的生存环境质量。未来深入研究应致力于识别正因如此于 IFN 疗程的亚组一些人，以避开无得利一些人给予避开的疗程。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）无论如何能缩减 IIb/III-N1 期和呼吸道型患患者的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在顺利进行或已顺利完成的自愿性脑瘤特别设计疗程的 III 期诊断试验

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b比对仔细观察持续性深入研究站起OS, RFS, QoL, 毒持续性长间隔时间R顺利完成间隔时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹他汀

比对1年更高口服重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 毒持续性

长间隔时间

C

顺利完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹他汀

比对

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 毒持续性

长间隔时间

F

顺利完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母他汀

比对

1 年更高口服重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 毒持续性

长间隔时间

R

顺利完成间隔时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母他汀

比对

双盲

站起

OS, RFS

长间隔时间

R

顺利完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹他汀和双盲反之亦然纳武他汀

比对

1 年纳武他汀和双盲反之亦然伊匹他汀

站起

OS, RFS

长间隔时间

C

顺利完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

比对

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 安全持续性

长间隔时间

C

顺利完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

妥善处理

1 年高达莫尼或曲美替尼

比对

双盲

站起

OS, RFS, 安全持续性

长间隔时间

C

顺利完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总生存环境，RFS-无复引发存环境，QoL-生存环境疗程

2) 制剂

脑瘤制剂可抑止持续持续性的特异持续性加成以阻止移往。脑瘤蛋白表格高达多种各不相同的就其抗击原，最理想的制剂是能就其联所有就其抗击原供抗击原递呈蛋白（APC）识别并抑止充分的特异持续性这样的话。以前抗击原异质持续性和抑止的特异持续性依赖性相对于较过强，此时制剂有可能更多地展现出功用。

利用抑止蛋白显现出的制剂是近似于的个体治疗程，但制备这些制剂耗时推移，这给同种异体制剂的应用留有了自由空间。既往诊断试验表明现阶段的同种异体制剂的欠佳，有些甚至有可能有毒，而抑止制剂期望很差，2014 年 Wilgenhof 等利用抑止树突锥状蛋白（DC）疗程 III/IV 期术后患患者，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患患者无患生存环境且高高达 50% 的患患者幸存。

3) 抗击 CTLA-4 特异持续性加成

蛋白毒持续性 T 蛋白就其抗击原 4（CTLA-4）是特异持续性安全地受体抗患毒，CTLA-4 结合 APC 能依赖性 T 蛋白基本功能，进而强化患患者自身的特异持续性加成。伊匹他汀可以阻塞 CTLA-4 功用，促进 T 蛋白活化和裂解。诊断外科需要担忧伊匹他汀的患症，最罕见的缺失加成还包括呕吐、肝硬化、内分泌子系统亚硝酸盐（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹他汀显著提更高 III-IV 期患患者中位 OS，28.5% 的患患者传染患获取了控制。因此中欧处方药管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹他汀可用 III 和 IV 期不能不切除术脑瘤患患者的疗程。现阶段有数项诊断试验仍在顺利进行，以深入研究各不相同口服伊匹他汀针对各不相同应于患患者的。

4) 抗击 PD-1 特异持续性加成

程序持续性临死前亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是蛋白凹凸不平的 T 蛋白共依赖性受体。正常许多组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能依赖性主因的特异持续性这样的话，维持特异持续性耐受。脑瘤蛋白表格高达 PD-L1 并能依赖性 T 蛋白活化和裂解，抗击 PD-1 特异持续性加成并能阻塞这一功用。

相对于伊匹他汀，抗击 PD-1 特异持续性加成的患症较寡引发但毒持续性相当，主要的患症还包括呕吐、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌传染患、肾炎、肾基本功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤毒持续性加成。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 特异持续性加成纳武他汀和帕母他汀可用疗程不能不切除术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准后联合应用纳武他汀和伊匹他汀疗程后期脑瘤。深入研究属实纳武他汀显著提更高 BRAF 野生型患患者的 OS 和 PFS，随后研究团队开展了数项就其诊断试验比较抗击 PD-1 特异持续性加成与抗击 CTLA-4 特异持续性加成或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 特异持续性加成可用可切除术后期脑瘤患患者的，现阶段试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抗患毒

约 50% 的脑瘤患患者假定 BRAF 变异，变异与日照时间有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）渠道在蛋白裂解中展现出最主要功用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸激酶。

深入研究表明 BRAF 抗患毒威罗菲尼和高达莫尼并能抑制 III-IV 期 BRAF 变异的患患者显现出强烈的这样的话，但 6～8 月底后患患者可能会出现耐药和传染患令人满意，这种耐药部分是由于 BRAF 日后应答或 MEK 变异（详述示意图 2）。

联合应用 BRAF 抗患毒和 MEK 抗患毒并能缩减 PFS 和 OS，增加加成率。罕见的抗患毒亚硝酸盐还包括腹痛、疲劳、脱发、恶心和呕吐，BRAF 抗患毒还能抑制肤侵害，如红肿、光敏、主因角化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 抗患毒引发耐药的基本概念

最初特别设计疗程

最初特别设计疗程不仅能改善虚拟的肾基本功能，还能提更高开刀切除术率和全局控制率，其并能通过受控加成和术后患理顺利进行评核，对最初特别设计疗程不这样的话的患患者可以改以更合适的妥善处理。自愿性脑瘤的最初特别设计疗程还处在以前阶段，以特异持续性疗程为主，还包括介导、抗击 CTLA-4 特异持续性加成、抗击 PD-1 特异持续性加成、BRAF 和 MEK 抗患毒、T-VEC，就其诊断试验仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被批准后可用疗程后期脑瘤。T-VEC 并能在蛋白中复制并焦虑这些蛋白显现出粒蛋白-特异持续性蛋白集落焦虑因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）特别设计疗程在后期脑瘤的很差造成了广泛的注意，大家都在翘首期待 III 期诊断试验的实验者结果，鉴于后半期试验仔细观察到的缺失惨剧相当严重影响患患者生活习惯质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的评核。

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编辑： 汪宇慧